近日，物创海河实验室、南开大学化学学院、有机新物质创造前沿科学中心王晓晨教授课题组发展了一种吡啶间位官能化的新策略：首先，有机硼催化吡啶硼氢化，生成具有强亲核性β位点的二氢吡啶中间体；随后，该中间体与亲电试剂发生取代反应，生成官能化的二氢吡啶；最后，在氧化剂作用下，二氢吡啶发生芳构化反应，生成间位官能化的吡啶。该团队将这一策略成功应用于吡啶间位甲基化及烷基化，相关成果以“Methylation and Alkylation of Pyridines at the meta Position Using Aldehydes or Aldehyde Surrogates”为题发表于国际顶级期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）。

以下为转载自《有机新物质创造前沿科学中心》

“魔法甲基效应（Magic Methyl Effect）”在药物化学中的潜力巨大，对药物关键骨架进行甲基化修饰是优化药物性能的利器。吡啶作为药物中最常见的杂环之一，其官能化修饰一直是合成领域的研究热点。然而，受吡啶氮原子吸电子效应影响，在其邻位或对位引入甲基已有较多方法，但在间位实现高选择性甲基化则充满挑战。

图1. 含甲基吡啶结构的药物分子

图2. 吡啶间位甲基化及烷基化新方法

研究团队以1H-苯并三唑-1-甲醇作为甲醛前体（甲醛为亲电试剂），经历取代、脱氧消除、芳构化等步骤，高效实现了吡啶间位甲基化。该方法底物适用性广泛，可兼容C2、C3、C4位取代的吡啶及多取代吡啶。更值得关注的是，作者成功对多种吡啶类药物分子进行了后期官能化，均实现了精准的间位甲基修饰。此外，利用氘代多聚甲醛，还可便捷地引入氘代甲基。

图3. 吡啶间位甲基化底物范围

不仅如此，该策略还可拓展至醛类化合物作为亲电试剂，实现吡啶间位的烷基化。无论是芳香醛还是烷基醛，以及含有手性中心的天然来源醛，都能顺利参与反应，展现出广阔的底物范围和优异的官能团兼容性。

图4. 吡啶间位烷基化底物范围

作者还通过密度泛函理论计算结合机理实验，揭示了反应机理。整个过程包含亲核加成、质子转移、脱氧消除和芳构化等关键步骤，其中脱氧消除是反应的决速步，这一结论也得到了动力学实验的证实。

图5. 密度泛函理论计算

综上所述，王晓晨课题组报道了一种有机硼催化吡啶间位甲基化及烷基化方法，为药物合成与研发提供了新的思路。

博士生陈志浩和刘璐是本论文的共同第一作者。该工作得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的经费支持。

文献信息

Methylation and Alkylation of Pyridines at the meta Position Using Aldehydes or Aldehyde Surrogates, Zhi-Hao Chen, Lu Liu, Yun-Bo Wang, Heng Luo, Zi-Lu Tang, Xin-Yue Zhou, Xiao-Chen Wang*, J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c13428